Darifenacin 46

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Darifénacine est un antagoniste puissant des récepteurs muscariniques. Chimiquement, le bromhydrate de darifénacine est le (S) -2- -2,2-diphénylacétamide le bromhydrate. La formule structurelle est Formule moléculaire: C 28 H 30 N 2 O 2 HBr - poids moléculaire: 507,5 Le bromhydrate de darifénacine est un blanc à presque blanc, poudre cristalline. Darifenacin à libération prolongée bromhydrate (ER) de comprimé pour l'administration orale qui contient 7,5 mg ou 15 mg de darifénacine comme son sel de bromhydrate. Les ingrédients inactifs: dibasique anhydre, le phosphate de calcium, de l'hypromellose (hydroxypropylméthylcellulose), stéarate de magnésium, le polyethylene glycol, le talc, le dioxyde de titane. Le comprimé de 15 mg contient également rouge d'oxyde de fer et d'oxyde de fer jaune. Darifenacin est un antagoniste muscarinique indiqué pour le traitement de la vessie hyperactive avec symptômes de besoin incontinence urinaire, l'urgence et la fréquence. 3. DOSAGE ET ADMINISTRATION La dose initiale recommandée de darifénacine est de 7,5 mg une fois par jour. Sur la base de la réponse individuelle, la dose peut être augmentée à 15 mg une fois par jour, dès deux semaines après le début du traitement. Darifenacin doit être pris une fois par jour avec de l'eau. Darifenacin peut être pris avec ou sans nourriture, et doit être avalé entier et non mâché, coupés ou écrasés. Pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ou en cas de co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine et néfazodone), la dose quotidienne de darifénacine ne doit pas dépasser 7,5 mg. Darifenacin est pas recommandé pour une utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) [voir Mises en garde et précautions, Interactions médicamenteuses, Utilisation dans les Populations Spécifiques]. Darifénacine est contre-indiqué chez les patients présentant, ou à risque, les conditions suivantes: rétention urinaire • • rétention gastrique, ou • Uncontrolled glaucome à angle étroit. Darifénacine est un antagoniste compétitif des récepteurs muscariniques. les récepteurs muscariniques jouent un rôle important dans plusieurs fonctions importantes à médiation cholinergique, y compris des contractions de la vessie urinaire du muscle lisse et la stimulation de la sécrétion salivaire. Des études in vitro utilisant des sous-types humains de récepteurs muscariniques recombinants montre que la darifénacine a une plus grande affinité pour le récepteur M 3 que pour les autres récepteurs muscariniques connus (9 et 12 fois plus grande affinité pour les M 3 par rapport à M 1 et M 5. Respectivement, et 59 fois plus grande affinité pour les M 3 par rapport à la fois M 2 et M 4). M 3 récepteurs sont impliqués dans la contraction de la vessie humaine et le muscle lisse gastro-intestinal, la production de salive, et la fonction sphincter de l'iris. effets indésirables tels que la bouche sèche, la constipation et la vision anormale peuvent être médiés par des effets sur M 3 récepteurs dans ces organes. 6. UTILISATION DANS LES POPULATIONS SPÉCIFIQUES 6.1 Utilisation pendant la grossesse Grossesse Catégorie C Il n'y a pas d'études de la darifénacine chez les femmes enceintes. Darifenacin n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin à des expositions plasmatiques de médicament libre (via AUC) jusqu'à 59 fois et 28 fois, respectivement (doses jusqu'à 50 et 30 mg / kg / jour, respectivement) la dose maximale recommandée chez l'homme [MRHD] de 15 mg. A environ 59 fois le MRHD dans les rats, il y avait un retard dans l'ossification des vertèbres sacrées et caudales qui n'a pas été observée à environ 13 fois l'AUC. Dystocie a été observée dans les barrages à environ 17 fois l'AUC (10 mg / kg / jour). des retards de développement légers ont été observés chez les petits à cette dose. A cinq fois l'AUC (3 mg / kg / jour), il n'y avait pas d'effets sur les barrages ou les chiots. Chez le lapin, une exposition environ 28 fois (30 mg / kg / jour) le MRHD de darifénacine a été montré pour augmenter la perte post-implantation, avec un niveau sans effet à neuf fois (10 mg / kg / jour) l'AUC au MRHD ). uretère dilaté et / ou rénale bassin a également été observée dans la progéniture à cette dose avec la vessie de dilatation compatible avec l'action pharmacologique de darifénacine, avec un cas observé à neuf fois (10 mg / kg / jour). Aucun effet n'a été observé à environ 2,8 fois (3 mg / kg / jour) l'AUC au MRHD). Puisque les études de reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, darifenacin devrait être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le fœtus. Darifenacin est excrété dans le lait des rates. On ne sait pas si la darifénacine est excrétée dans le lait maternel et donc il faut être prudent avant de darifénacine est administré à une femme infirmière. La sécurité et l'efficacité de la darifénacine chez les patients pédiatriques ont pas été établies. Dans la dose fixe, études cliniques contrôlées versus placebo, 30% des patients traités par la darifénacine étaient âgés de plus de 65 ans. Aucune différence totale dans la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les patients de plus de 65 ans (n ​​= 207) et les patients plus jeunes de 3% des patients traités par la darifénacine et plus que le placebo. Tableau 2: Nombre (%) des effets indésirables, dérivée de tous les événements indésirables signalés dans> 3% des patients traités par la darifénacine comprimés à libération prolongée, et plus souvent avec Darifenacin que Placebo, dans l'étude 4 Expérience après commerTadalafilation 8.2 Les effets indésirables suivants ont été identifiés pendant l'utilisation d'approbation post de darifénacine comprimés à libération prolongée (darifénacine). Puisque ces réactions sont annoncées volontairement d'une population de taille incertaine, il est toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou établir une relation causale à l'exposition au médicament. Des réactions d'hypersensibilité, y compris angioedème avec obstruction des voies respiratoires: General Nerveux Central: confusion et des hallucinations Surdosage avec des agents antimuscariniques, y compris la darifénacine, peut entraîner des effets antimuscariniques graves. Le traitement doit être symptomatique et de soutien. En cas de surdosage, la surveillance ECG est recommandé. Darifenacin a été administré dans les essais cliniques à des doses allant jusqu'à 75 mg (cinq fois la dose thérapeutique maximale) et des signes de surdosage ont été limités à la vision anormale. 10.1 Inhibiteurs du CYP3A4 L'exposition systémique de darifénacine de darifénacine comprimés à libération prolongée est augmentée en présence d'inhibiteurs du CYP3A4. La dose quotidienne de darifénacine ne doit pas dépasser 7,5 mg en cas de co-administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, l'itraconazole, le ritonavir, le nelfinavir, la clarithromycine et néfazodone). Aucune adaptation posologique sont recommandés en présence d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple érythromycine, fluconazole, diltiazem et vérapamil) [voir le Dosage et administration]. 10.2 Inhibiteurs CYP2D6 Aucune adaptation posologique sont recommandés en présence d'inhibiteurs du CYP2D6 (par exemple la paroxétine, la fluoxétine, la quinidine et la duloxétine). 10.3 CYP2D6 Substrats Des précautions doivent être prises lors de la darifénacine est utilisé en association avec des médicaments qui sont principalement métabolisés par le CYP2D6 et qui ont une fenêtre thérapeutique étroite (par exemple flecainide, thioridazine et antidépresseurs tricycliques). 10.4 Substrats du CYP3A4 Darifenacin (30 mg par jour) n'a pas eu d'impact significatif sur le midazolam (7,5 mg) pharmacocinétique. 10.5 Les contraceptifs oraux combinés Darifenacin (10 mg trois fois par jour) n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique des contraceptifs oraux combinés contenant du lévonorgestrel et éthinylestradiol. Darifenacin n'a eu aucun effet significatif sur le temps de prothrombine quand une seule dose de warfarine 30 mg a été administré en association avec la darifénacine (30 mg par jour) à l'état d'équilibre. le contrôle thérapeutique du temps de prothrombine standard pour la warfarine doit être poursuivie. Darifenacin (30 mg par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine (0,25 mg) à l'état d'équilibre. suivi thérapeutique de routine pour la digoxine doit être poursuivi. 10.8 Autres Agents anticholinergiques L'utilisation concomitante de darifénacine avec d'autres agents anticholinergiques peuvent augmenter la fréquence et / ou de la gravité de la sécheresse buccale, la constipation, une vision floue et autres effets pharmacologiques anticholinergiques. Les agents anticholinergiques peuvent potentiellement modifier l'absorption de certains médicaments administrés simultanément en raison des effets sur la motilité gastro-intestinale. Après administration orale de darifénacine à des volontaires sains, les concentrations plasmatiques maximales de darifénacine sont atteints environ sept heures après que les concentrations plasmatiques de dosage multiples et l'état d'équilibre sont atteints par le sixième jour de dosage. La moyenne (SD) au cours du temps à l'état stable de darifénacine 7,5 mg et 15 mg comprimés à libération prolongée est représenté sur la figure 1. Figure 1: Moyenne (SD) Steady-State Darifenacin plasma Profils concentration-temps pour Darifenacin 7,5 mg et 15 mg chez des volontaires sains, y compris deux CYP2D6 métaboliseurs et PMs * * Comprend 95 EMs et 6 PMs pour 7,5 mg; 104 EMs et 10 PMs pour 15 mg. Un résumé de la moyenne (écart-type, SD) l'état d'équilibre des paramètres pharmacocinétiques de la darifénacine 7,5 mg et 15 mg, comprimés à libération prolongée dans EMs et PMs de CYP2D6 est fourni dans le tableau 3. Tableau 3: Moyenne (SD) l'état d'équilibre des paramètres pharmacocinétiques de Darifenacin 7,5 mg et 15 mg comprimés à libération prolongée sur la base de données par Pooled prédites CYP2D6 Phénotype un groupe N = 25; b N = 8; c N = 2; d N = 1; 24 AUC = aire sous la concentration plasmatique par rapport à la courbe de temps pendant 24 h; C max = concentration plasmatique maximale observée; C avg = concentration moyenne de plasma à l'état d'équilibre; T max = Temps d'apparition de C max; t = demi-vie d'élimination terminale. La biodisponibilité orale moyenne de darifénacine dans EMs à l'état d'équilibre est estimé à 15% et 19% pour 7,5 mg et 15 mg, respectivement. Après administration d'une dose unique de darifénacine avec de la nourriture, l'ASC de la darifénacine n'a pas été affectée, tandis que la C max a été augmenté de 22% et T max a été raccourcie de 3,3 heures. Il n'y a pas d'effet de la nourriture sur la pharmacocinétique de doses multiples de darifénacine. Darifenacin est d'environ 98% lié aux protéines plasmatiques (principalement l'alpha-1-glycoprotéine acide). Le volume de distribution (V ss) l'état d'équilibre est estimé à 163 L. Darifenacin est largement métabolisée par le foie après administration orale. Le métabolisme est médié par le cytochrome P450 enzymes CYP2D6 et CYP3A4. Les trois principales voies métaboliques sont les suivantes: (I) monohydroxylation dans le ring dihydrobenzofuranne; (Ii) l'ouverture du cycle dihydrobenzofuranne; (Iii) la N-désalkylation de l'azote de la pyrrolidine. Les produits initiaux des hydroxylation et de N-désalkylation voies sont les principaux métabolites circulants, mais ils sont peu susceptibles de contribuer de manière significative à l'effet clinique global de la darifénacine. Un sous-ensemble d'individus (environ 7% Caucasiens et 2% Afro-Américains) sont des métaboliseurs lents (PMs) des médicaments métabolisés CYP2D6. Les personnes ayant une activité CYP2D6 normale sont appelés métaboliseurs (MR). Le métabolisme de la darifénacine en PMs sera principalement médiée par le CYP3A4. Les rapports de darifénacine (PM: EM) pour C max et l'ASC suivantes darifénacine 15 mg une fois par jour à l'état d'équilibre ont été de 1,9 et 1,7, respectivement. Après administration d'une dose orale de 14 solution C-darifénacine à des volontaires en bonne santé, environ 60% de la radioactivité a été retrouvée dans l'urine et 40% dans les fèces. Seul un faible pourcentage de la dose excrétée inchangée était darifénacine (3%). clairance de la darifénacine estimée est de 40 L / h pour EMs et 32 ​​L / h pour PMs. La demi-vie d'élimination de la darifénacine après administration chronique est d'environ 13-19 heures. Pharmacokinetics dans les Populations particulières Âge: Une analyse pharmacocinétique de population des données des patients ont indiqué une tendance à la clairance de la darifénacine à diminuer avec l'âge (6% par décennie par rapport à un âge médian de 44). Après l'administration de darifénacine 15 mg une fois par jour, exposition à la darifénacine à l'état d'équilibre était d'environ 12% -19% plus élevé chez les volontaires âgés de 45 à 65 ans par rapport aux jeunes bénévoles âgés de 18 à 44 ans [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques]. Pédiatrie: La pharmacocinétique de la darifénacine n'a pas été étudié dans la population pédiatrique [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques]. Sexe: Les paramètres pharmacocinétiques ont été calculés pour 22 hommes et 25 femmes volontaires en bonne santé. Darifenacin Cmax et l'ASC à l'état d'équilibre ont été d'environ 57% -79% et 61% -73% plus élevé chez les femmes que chez les hommes, respectivement [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques]. Race: L'effet de la race sur la pharmacocinétique de la darifénacine n'a pas été caractérisée [voir Mises en garde et précautions]. Insuffisance rénale: Une étude de sujets avec différents degrés d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine comprise entre 10 et 136 ml / min) donnée darifénacine 15 mg une fois par jour à l'état d'équilibre n'a démontré aucune relation claire entre la fonction rénale et de la clairance de la darifénacine [voir l'Utilisation dans les Populations Spécifiques] . Insuffisance hépatique: La pharmacocinétique de la darifénacine a été étudié chez des sujets avec légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B) altération de la fonction hépatique donnée darifénacine 15 mg une fois par jour à l'état d'équilibre. insuffisance hépatique légère n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la darifénacine. Cependant, la liaison de la darifénacine protéine a été affectée par une insuffisance hépatique modérée. Après ajustement pour liaison aux protéines plasmatiques, l'exposition de la darifénacine non liée a été estimée à 4,7 fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C) n'a pas été étudiée [voir le Dosage et administration, Avertissement et précautions et utilisation dans la population spécifique]. 12. COMMENT FOURNI / STOCKAGE ET MANIPULATION a) Les noms de marque: ENABLEX. par Warner Chilcott. Nom commercial international: VESIGARD. par Cipla (Inde). b) Les médicaments génériques: Darifenacin bromhydrate. par Anchen pharmaceutiques. Enablex 7,5 mg comprimés à libération prolongée sont, peu profonde, bi-convexes, des comprimés de couleur blanche rondes, et sont identifiés par “DF” d'un côté et “7.5” au verso. Bouteille de 30. NDC 0430-0170-15 Bouteille de 90. NDC 0430-0170-23 Enablex 15 mg comprimés à libération prolongée sont rondes, peu profonde, bi-convexe, les comprimés de couleur pêche légers, et sont identifiés par “DF” d'un côté et “15” au verso. Bouteille de 30. NDC 0430-0171-15 Bouteille de 90. NDC 0430-0171-23 Magasin à 25 excursions autorisé à 15 - 30В ° C (59 - 86В ° F) [voir Température ambiante contrôlée USP]. Protéger de la lumière. Gardez cela et tous les médicaments hors de la portée des enfants.